El argumento gira en torno a la memoria de Leonard, un investigador de una agencia de seguros, está irreversiblemente dañada debido a un golpe sufrido en la cabeza, cuando intentaba evitar el asesinato de su mujer. Precisamente este es el último hecho que recuerda del pasado. Así pues, para intentar recordar  los sucesos de su vida crea un sistema de fotos para tener un registro de la gente con la cual se relaciona, dónde se hospeda y otros elementos básicos para el desarrollo de su vida. Además de las fotografías, toma notas y se tatúa pistas del asesino de su esposa, a veces demasiado ambiguas. Leonard busca vengarse del hombre que violó y asesinó a su mujer, y que le provocó su enfermedad, a la vez que se siente culpable por no haber creído en Sammy, otro personaje que sufrió su mismo problema.